por Dr. Paulo Rodrigues
História
Há muito tempo utilize e pesquisa-se a Testosterona como meio de se combater o envelhecimento. Ainda no Egito transplantavam-se testículos de macacos para pessoas como uma tentativa de barrar o envelhecimento. Muito mais tarde Brown-Sequard, importante médico e fisiologista francês injetou-se o extrato de testículos de cães jovens para estudar o efeito da reposição hormonal.
E nos Estados Unidos, John R. Brinkley fez fortuna no início do século XX, passando de cidade em cidade com sua carroça, para vender e injetar extrato dos testículos de cabras nos testículos de seus compradores, após comprar um diploma de médico em Kansas City, alimentando ainda mais as lendas a respeito da reposição hormonal.
A importância da reposição de testosterona no homem continua um tema controvertido, embora uma grande quantidade de informações científicas tenham sido acrescidas à esta prática; podendo-se deixar de lado impressões; para se praticar uma medicina mais séria e afirmativa, baseada em estudos comparativos, onde se permite de fato, verificar se há benefício ou malefício em se fazer a reposição de testosterona.
Quão comum é o problema – Prevalência da Deficiência da Produção de Testosterona
Cerca de 23,3% dos homens estudados, apresentam níveis dosados de testosterona no sangue abaixo da média recomendada (hipogonadismo bioquímico) , não significando no entanto, que mesmo tendo detecção de níveis baixo do hormônio estes homens apresentem sintomas clínicos.
A prevalência da deficiência de testosterona varia de estudo para estudo; mas num estudo com 3.200 homens da população geral, o número de homens com sintomas e dosagem de testosterona total muito diminuída (< 1 nmol/l) foi de 4,1% (hipogonadismo clínico e bioquímico), enquanto que 17% do total dos homens apresentam diminuição não tão severa da testosterona (< 8 nmol/l).
Figura demonstrando prevalência da deficiência de produção de Testosterona de acordo com a idade em homens que apresentavam sintomas
Entretanto, a ocorrência de níveis de testosterona abaixo do limite normal em pacientes assintomáticos, é maior do que naqueles sintomáticos, dificultando a decisão de se corrigir a hipotestosteronemia nos pacientes que não apresentam evidência clínica da deficiência do hormônio.
Figura demonstrando prevalência da deficiência de Testosterona de acordo com a idade em homens que assintomáticos
Ação da Testosterona – O Hormônio Mágico
A testosterona entra nas células sendo rapidamente metabolizada no cistoplasma para Dihidro-testosterona (DHT) pela enzima 5-∝-redutase (bloqueada por certos medicamentos para evitar a calvície). Este derivado metabólico, adere avidamente ao receptor de Testosterona (androgênio); então responsável pelas ações da testosterona dentro da célula.
Uma vez formado o complexo DHT/receptor de Androgênio, ele se desloca para o núcleo celular onde o DNA o recebe, para iniciar uma multiplicação e produção acelerada de DNA, que provoca os efeitos hipertróficos e proliferativos das células, sobretudo; aumento da massa muscular.
Cada célula tem um número fixo de receptores.
Uma vez formado o complexo DHT/Receptor, sua capacidade de ligação está completa, isto é; saturada e novos receptores precisarão estar disponíveis para que as outras moléculas de testosterona as ocupem. Do contrário, estarão livres, esperando um novo receptor livre. Uma vez que todos os receptores celulares estejam ocupados, doses mais altas de Testosterona, não produzirão maior ocupação dos receptores.
A quantidade de receptores varia enormemente de pessoa para pessoa, explicando porque algumas pessoas têm efeitos dramáticos, após a injeção de Testosterona, enquanto outros têm efeitos menos marcantes; embora ambas apresentem hipertrofias musculares após complementação testosterona.
Diminuição dos Níveis de Testosterona em Homens Assintomáticos
Testosterona aumenta na puberdade progressivamente até a idade adulta e depois começa a diminuir a partir de 25 anos num ritmo de aproximadamente 1,2% por ano, enquanto a Dihidro-Epiandrosterona (DHEA) diminui ao um ritmo de 2,3% ao ano (Harman SM ET cols. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrin metbol 86: 724, 2001).
Mas este declínio da testosterona está francamente associado a alterações ligadas ao aumento da síndrome metabólica, que consiste na associação da elevação do colesterol (LDL), triglicérides, ácido úrico e glicemia, assim como resistência à insulina, elevação de pressão arterial, acúmulo de gordura visceral; observando-se prevalência de 6,7% de homens com síndrome metabólica entre 20-29 anos e de 40% aos 60 anos, coincidindo com a observada variação hormonal (Blouin K et cols. Contribution of age and declining androgen levels to features of the metabolic syndrome in men. Metabol Clin Exp 54: 1034, 2005).
Perda dos Níveis de Testosterona com o Avançar da Idade
A perda dos níveis adequados de testosterona no sangue pressupõe alterações de difícil percepção clínica, a menos que se faça de maneira objetiva sua dosagem sérica.
Em sua grande maioria, o aparecimento de sintomas, decorrente da queda dos níveis de testosterona, pode ser falsamente entendido como relacionado à idade, tomado assim erroneamente como natural do envelhecimento; e portanto, não passível de correção.
Há muito se reconhece que há uma queda nos níveis de testosterona de cerca de 1% a cada 5 anos a partir dos 55 anos. No entanto, há pacientes que apresentam uma queda mais acentuada, caracterizando não uma queda fisiológica relacionada ao envelhecimento, mas um hipogonadismo senil, cujo nome; embora defina o esgotamento da capacidade do testículo em produzir a quantidade de testosterona; pode acontecer em idades bem precoces, como antes dos 30 anos!
Num estudo que explorou 32 sinais e sintomas que supostamente estariam relacionados à deficiência hormonal, 9 se destacaram como mais relacionados à provável deficiência de testosterona.
Os 9 sintomas foram divididos em 3 grupos, sendo que em cada um deles, 3 sinais expressariam maior probabilidade de haver deficiência hormonal, quando presentes.
1-Sintomas sexuais
- diminuição da freqüência de ereções matinais
- diminuição dos pensamentos eróticos, ou que levem à relações sexuais
- diminuição da capacidade de conseguir uma ereção
2-Sintomas de atividade física
2-1 incapacidade de manter atividade física
2-2 incapacidade de andar até 1 Km
2-3 incapacidade de se ajoelhar, inclinar-se ou se agachar
3-Sintomas psicológicos
3-1 perda de energia
3-2 tristeza sem causa aparente ou relacionada
3-3 cansaço sem explicação
Surpreendentemente para cada diminuição de 1 nmol/l no nível de testosterona no sangue, a chance de que estes sintomas se tornem mais relevantes é cada vez maior, embora o contrário não se verifique. Isto é, a partir 8 a 11 nmol/l, um aumento no nível de testosterona não demonstra ganho ou melhora dos sintomas descritos, evidenciando um “efeito plateau”, para o nível de testosterona no sangue, a partir do qual o benefício da reposição não pode ser superado (Frederick CW et cols. NEJM, 2010) – ver figura demonstrando relação entre nível de testosterona e crescimento celular.
O estudo mencionado acima com 3.219 homens, revelou que os sintomas que designavam deficiência hormonal estavam presentes em homens com baixo nível de testosterona total (8 nmol/l) com qualquer testosterona livre; ou quando a combinação de testosterona total não era tão baixa (8 – 11 nmol/l) mas apresentava testosterona livre diminuída (< 220 pmol/l).
Segurança na Administração da Testosterona em Relação ao Crescimento Prostático
É comum a preocupação com a relação entre utilização de suplementação androgênica e seus eventuais efeitos sobre o crescimento prostático.
Entretanto, um estudo que utilizou enantato de testosterona por 3 ou 8 meses, não demonstrou qualquer aumento do volume prostático, no PSA, nem tampouco aumento do resíduo após a micção; parâmetro frequentemente relacionados à dificuldade de esvaziamento da bexiga secundária ao crescimento prostático (Tenover JS. J Clin Endocrin Metabol 75: 1092, 1992). Da mesma maneira, outro estudo de acompanhamento dos efeitos da reposição de testosterona em homens sobre os sintomas urinários, não sofreram alterações após reposição hormonal (Marin P et cols. Obesity Res 1: 245, 1993).
Formas de Administração
Como a reposição hormonal não apresenta um marcador específico que preveja a eficácia clínica da reposição, somente a dosagem regular após o início da reposição, associada à avaliação clínica periódica, poderá medir a eficiência da reposição de testosterona.
Reconhecer os méritos de cada forma de tratamento e individualizar os efeitos desejados para cada paciente; exigem seguimento médico regular, e freqüente, mas necessária troca na formulação do esquema de reposição hormonal, até que o melhor resultado seja obtido.
A Testosterona pode ser complementada através da administração oral (undecanato de testosterona ou metiltestosterona), que parece ser mais apreciada pela comodidade, mas cuja meia-vida rápida da droga (tempo de ação), de cerca de somente 8 horas, exige que se tome o medicamento várias vezes ao dia, tornando-se uma inconveniência. Esta última forma apresenta absorção mais errática, com possível toxicidade hepática, tendo em vista que a absorção da droga passa primeiro pelo fígado, antes de atingir a circulação geral, podendo ser significativamente reduzida.
Os “patches” de hormônios são bastante atraentes por serem diretamente absorvidos pela pele, sem passarem pelo fígado, mas precisam ser trocados diariamente, e embora atinjam níveis séricos fisiológicos do hormônio, alguns pacientes podem ter absorção pela pele de maneira acelerada e atingir níveis supra-fisiológicos de dihidro-testosterona.
Aplicações parenterais musculares de ciprionato, enantato ou propionato de testosterona são ótimas alternativas; e muito bem aceitas, mas precisam ser checadas com exames periódicos, em virtude do consumo metabólico por um indivíduo ser diferente daquele designado na bula, exigindo ajuste individualizado do período de utilização.
Perda de Memória e Reposição Hormonal com Testosterona
Os hormônios esteróides estão amplamente presentes nas áreas pré-frontal, amígdala e hipocampo do cérebro, que são áreas reconhecidamente envolvidos com a memória (Roseli CE et cols. Endocrinology 120: 1209, 1987).
A ação da testosterona sobre estas áreas aumenta o número de conexões entre os neurônios criando uma rede mais eficiente e eficaz.
Em pacientes castrados (que fizeram a retirada dos testículos), há perda de cerca de 40% das conexões sinápticas, o que obviamente se reflete sobre a capacidade de memória destes pacientes.
A diminuição natural dos níveis de testosterona com a idade reflete-se na capacidade dos idosos em se lembrar de palavras, assim como na lembrança de planejamento (working memory) (Barret-Connor E ET cols. J Clin Endocrin Metabol 84: 3681, 1999).
A diminuição dos níveis de testosterona também já foi relacionada com a maior chance de desenvolver doença de Alzheimer; e embora a capacidade de memória possa ser melhorada com a reposição de testosterona, isto não impede a progressão da doença.
Da mesma forma, a suplementação androgênica em homens; mesmo saudáveis; melhora a performance de memória espacial, capacidade de atenção, lembrança de palavras e da capacidade de planejamento (Janowsky JS ET cols. J Cogn Neurosci 12: 407, 2000).
Da mesma maneira, a fadiga e o humor apresentam significativa piora quando os níveis de testosterona estão diminuídos em decorrência da castração.
Relação da Testosterona e Atividade Sexual
Há muito se reconhece a relação entre atividade sexual e os níveis de testosterona.
A diminuição da exposição cerebral à testosterona, freqüentemente implica em perda do interesse sexual (libido) e diminuição da freqüência das relações sexuais. Fenômeno que ocorre naturalmente com a idade.
A frequência de eventos sexuais diminui co a idade, mas os níveis de testosterona circulante no sangue não se correlacionam com a libido nos homens cujas testosteronas estão nos limites da normalidade.
Entretanto, estudos de meta-análise com homens com idades entre 21 a 75 anos (média: 57 anos) revelaram que homens com testosterona abaixo de 7 nMol tratados com reposição hormonal mostraram significativa melhora na libido e na qualidade da ereção peniana (Isidori AM, Giannetta E, Gianfrilli D, et al. Effects of testosterone on sexual function in men: Results of a meta-analysis. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:381-394).
A reposição hormonal, com restauração dos níveis de testosterona reestabelece a libido, acompanhando-se de um notável aumento da freqüência sexual.
Este mecanismo parece estar relacionado à sensibilidade dos neurônios aos receptores androgênicos no cérebro.
Em estudos experimentais com ratos idosos e jovens castrados (onde se retirou os testículos), observa-se extrema diminuição da freqüência de copulação entre machos e fêmeas, mas que são reestabelecidos após reposição androgênica (Sato Y et cols. J Urol 160:1572,1998).
Também se verificou que a reposição androgênica não só aumentava a freqüência das relações sexuais, como também aumentava a concentração de dopamina na área medial pré-óptica dos cérebros, inferindo que as zonas envolvidas com o prazer, também estariam mais ativadas após a aplicação da testosterona.
Entretanto, a relação entre níveis de testosterona e libido (desejo sexual) não são lineares, e apresentam variação tão ampla, quanto os espectros da sexualidade humana. Assim, não basta aumentar a testosterona e esperar por aumento do desejo sexual, pois outras vertentes são igualmente importantes no comportamento sexual humano, tais como preferências eróticas e aspectos culturais, que determinam o nível de atividade sexual de uma população.
Ainda que a atividade sexual (número de tentativas de relação sexual) possa aumentar com a reposição hormonal, o mesmo não é verdade; quando se relaciona a capacidade erétil. Neste pormenor, o nível de testosterona não se correlacionou com a qualidade da ereção num estudo com cerca de 1.000 homens com idade variável de 40 a mais de 80 anos (Rhoden EL et cols. The relationship of serum testosterone to erectile function in normal aging men. J Urol 167: 1745 – 1748, 2002), mas mostrou notável relação entre a idade e a perda da qualidade da ereção peniana com o avançar da idade.
Figura Demonstrando a Prevalência da Impotência Sexual de Acordo com a Faixa Etária em Homens Brasileiros
A inter-relação entre níveis de Testosterona, libido (desejo para fazer sexo) e capacidade erétil (qualidade e dureza da ereção) é bastante mais complexa e intricada; pois a obesidade, normalmente acompanhada de aumento dos níveis de colesterol, triglicérides, ácido úrico e pressão arterial, diminui o fluxo sanguíneo peniano, diminuindo a qualidade da ereção.
Blanker, estudando homens de 50 a 80 anos, verificou que aqueles com índice de massa corpórea (IMC) entre 25 a 30 tinham 40% mais impotência sexual que homens com peso abaixo (MIC < 25). Em obesos com IMC > 30 a prevalência de impotência foi 2,3x maior (Blanker MH, Bohnen AM, Groneveld FR ET cols. Correlates for erctile and ejaculatory dysfunction in older Dutch men. A community-based study. J Am Geriatr Soc 49: 436, 2001<)./span>
Risco de Câncer de Próstata com a Reposição Hormonal
Na década de 40, percebeu-se que homens com câncer de próstata, que foram castrados tiveram estupenda melhora da dor devido ao Câncer de próstata, concedendo o prêmio Nobel ao urologista que percebeu que a diminuição dos níveis de testosterona, obtidos com a castração, faziam o câncer de próstata regredir parcialmente (Huggins C. J Urol. 1; 293, 1941).
Este conceito agora com mais de 70 anos, galvanizou a percepção de que a reposição hormonal elevaria a chance do paciente em desenvolver o câncer de próstata.
Entretanto, estudos contemporâneos com homens com níveis baixos de testosterona submetidos à biópsia de próstata de maneira regular proposta pelo estudo, mas sem sintomas; revelou que cerca de 14% dos homens assintomáticos apresentavam câncer, que não teria sido revelada, não fosse a realização programada da biópsia, de acordo com o protocolo do estudo (Morgentaler A et cols. JAMA 276: 1904, 1996).
Da mesma forma, outro estudo com 3.000 homens voluntários assintomáticos, que se submeteram à biópsia de próstata, encontrou-se câncer microscópico em 15,2%, surpreendentemente revelando uma agressividade tumoral maior naqueles que apresentavam níveis de testosterona menor (Thompson IM et cols. NEJM 350: 2239, 2004).
Os efeitos que a administração exógena de testosterona faz em tumores prostáticos ocultos não é conhecido de maneira clara, recomendando-se avaliação e acompanhamento periódicos, a fim de detectar alterações clínicas (toque retal) ou laboratoriais (aumento do PSA) que possam sugerir um primeiro sinal da ativação de um tumor oculto. No entanto, não deve ficar claro, que este tumor evidenciado pelas alterações promovidas pela reposição hormonal, pode ser descoberto mais precocemente, pela aplicação exógena de testosterona, o que permitiria sua detecção mais precocemente.
Um dos poucos estudos que avaliaram o aparecimento de câncer de próstata em pacientes recebendo reposição hormonal, verificou-se que aqueles acompanhados por urologistas tinham o PSA e os níveis de testosterona, mais freqüentemente checados, do que entre os pacientes acompanhados por outros grupos de médicos (não-urologistas); revelando que o seguimento com profissionais especializados, promove detecção mais precoce nestas situações (Gaylis FD et cols. J Urol 534-538, 2005).
Embora bastante escassos; os estudos que acompanharam o desenvolvimento de câncer de próstata nos pacientes que fizeram reposição hormonal demonstram uma ocorrência de cerca de 1,1%, sendo esta freqüência similar à da população geral, que não foi tratada com reposição hormonal (Rhoden EL et cols. NEJM 350: 482, 2004).
Na esmagadora maioria dos casos detectados durante a reposição hormonal, os diagnósticos foram feitos nos primeiros 2 anos de reposição, e a alteração principal foi a elevação do PSA bem acima do esperado e/ou alteração do toque retal; demonstrando efetivamente, a importância do acompanhamento regular nestes pacientes.
O acompanhamento comparativo do PSA mostra que a reposição androgênica causa aumento do PSA menor que 0.5 ng/ml quando não há câncer oculto de próstata.
Estudos longitudinais, em que há acompanhamento dos níveis de testosterona e do aparecimento do câncer de próstata ao longo do tempo, não se revelaram nenhuma correlação entre o nível da Testosterona e o aparecimento do câncer de próstata, sobretudo num estudo global comparativo que comparou 3.886 homens com câncer e 6.436 sem câncer (Mongentaler A. Eur Urol 50: 935, 2006). Ao contrário, em análise de 270 homens operados de câncer de próstata, aqueles com Testosterona menor apresentaram maior chance de recidiva do tumor após 5 anos de acompanhamento oncológico, quando comparados aos casos operados que apresentavam níveis mais altos do hormônio (Yamamoto S et cols. Eur Urol 52: 696, 2007).
Administração de Testosterona e Níveis Sanguíneos de PSA
A reposição de hormonal de testosterona traz consigo a preocupação da deflagração de um tumor de próstata.
Em homens com níveis normais de testosterona, a elevação do PSA produz uma suspeita aumentada de câncer de próstata, mas em pacientes com níveis baixos de testosterona, a restauração da testosterona para níveis normais, pode promover uma elevação do PSA, que deve ser monitorizada até se estabelecer um padrão estável e equilibrado do mesmo.
Em homens com níveis normais de Testosterona, a administração supra-fisiológica de Testosterona, elevando-a para níveis elevados ou supra-fisiológicos (> 2.000 mg/dl); não provoca elevação significativa do PSA, observando-se que em 43% dos casos não há elevação alguma; enquanto 20% demonstram diminuição paradoxal do PSA (Rhoden EL, Morgentaler A. Int J Impot Res 18: 201, 2006).
De outra forma, observa-se que ao se normalizar o nível de Testosterona em homens hipogonádicos; frequentemente se observa um aumento do PSA, obedecendo a teoria de saturação dos receptores de Testosterona, já exposta – Ver figura da saturação dos receptores androgênicos.
Em pacientes com hipotestosteronemia severa (níveis < 250 mg/dl), que realizam reposição hormonal, a normalização da Testosterona ocorre mais rapidamente, do que naqueles com hipotestosteronemia cujos níveis são > 250 mg/dl, e que receberam a mesma reposição hormonal terapêutica. Ao contrário do intuitivamente esperado, o aumento do PSA foi muito pequeno com variações da ordem de 0,21 ± 0,64 (Khera M et cols. J Urol 186: 1005, 2011).
Nos poucos estudos com homens que realizaram reposição hormonal e tiveram aumento do PSA acima dos limites descritos, o PSA se mostrou importante ferramenta para revelar e se fazer o diagnóstico precoce do câncer de próstata, desconfigurando o mito da reposição hormonal com o câncer de próstata; mas indicando que provavelmente, o câncer passa a ser bioquimicamente mais facilmente detectável pela elevação do PSA, quando a reposição hormonal é feita (Coward RM et cols. BJU Int, 2008).
Reposição Hormonal com Testosterona em Pacientes que Tiveram Câncer de Próstata
O uso de Testosterona em homens tratados de câncer de próstata tem sido controverso, embora recentes evidências mostrem claramente que os riscos são mínimos ou não existem, em contra-posição ao que se assumia anteriormente (Morgentaler A. Eur Urol 50: 935,2006)
A origem da proibição do uso da reposição de Testosterona em pacientes com Câncer de próstata remonta a descoberta de que a castração promovia alívio das dores em pacientes com metástases ósseas por câncer de próstata em 1941.
Adicionalmente, modelos experimentais em camundongos, implantados experimentalmente com células de câncer de próstata, com finalidade de estudo, têm o crescimento das colônias tumorais quando se adiciona Testosterona.
Diminuição dos Níveis de Testosterona em Homens e Risco de Doenças Cárdio-Vasculares
Há muito que o risco aumentado de doenças cárdio-vasculares e infarto do miocárdio vem chamando a atenção de pesquisadores. O interesse centra-se no fato de que, os homens apresentam o dobro (2x maior) da incidência de infarto e outras ocorrências cárdio-vasculares que as mulheres.
Esta diferença entre homens e mulheres é observada até a idade da menopausa. Após a menopausa, homens e mulheres apresentam as mesmas incidências. Uma das explicações desta diferença estaria em que os hormônios femininos protegeriam as mulheres da morte cardíaca (Grady D et cols. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) Group. JAMA 280: 605 – 613, 1998).
Atestando este fato, observa-se que homens que tiveram infarto agudo do miocárdio, apresentam níveis mais baixos de testosterona quando comparados com homens da mesma idade (English KM et cols. Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms. Eur Heart J 21: 890 – 804, 2000).
Levando em conta que cerca de 7% da população masculina é hipogonádica (Testosterona < 7.5 nmol/l) e que 23.4% da população que teve infarto apresenta testosterona < 2,5 nmol/l, põe-se em perspectiva, que exista uma correlação direta entre Infarto e diminuição dos níveis de testosterona (Pugh PJ et cols. The prevalence of hypogonadism in men coronary heart disease. Am Coll Cardiol Sci Sessions 2003).
Diminuição dos Níveis de Testosterona e Risco de Aumento de Colesterol
Como se sabe, diferentes lipídios estão associados ao maior risco de infarto e outras condições cárdio-vasculares – aumento das apoproteínas, aumento do colesterol total, aumento do colesterol LDL, aumento de lípides e triglicérides, aumento de lipoptroteína-A, por serem aterogênicos.
Constatou-se que homens com níveis baixos de Testosterona apresentam perfil lipídico adverso e aterogênico, elevando o risco de infarto, hipertensão e ateromatose neste grupo.
Embora haja alguns estudos que contradigam esta afirmação, a maior parte deles analisou apenas a Testosterona total, não levando em conta, a Testosterona bio-disponível ou livre, certamente mais ativa biologicamente.
Embora haja resultados conflitantes, a simples reposição de Testosterona em idosos associa-se à diminuição de até 22% do níveis de colesterol e 15% do LDL, ambos fatores aterogênicos (Zgliczynski S et cols. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in hypogonadal and elderly men. Atherosclerosis 1996; 121:35–43).
Diminuição dos Níveis de Testosterona e Risco Aumentado de Obesidade Visceral
Embora multi-fatorial, a obesidade está firmemente relacionada à maior chance de eventos cárdio-vasculares.
A obesidade de risco pode ser objetivamente medida pelo coeficiente entre a circunferência abdominal e pélvica.
Homens ou mulheres com circunferência abdominal > 104 cm apresentam risco aumentado (5 a 18 vezes maior) de apresentarem infarto do miocárdio e/ou morte súbita (Huang B et cols. Associations of adiposity with prevalent coronary heart disease among elderly men: the Honolulu Heart Programme. Int J Relat Metab Disord 1997; 21:340–8).
A gordura visceral ou abdominal – vulgarmente chamado de “barrigudo”; apresentam adipócitos – células de gordura; produtoras de ácido graxos livres, que encharcando o fígado através da circulação portal, intoxicam as células hepáticas, reduzindo sua capacidade de retirar insulina do sangue, aumentando a oferta de insulina na circulação geral.
Em virtude deste efeito, de resistência à insulina; diminui o efeito metabólico esperado da insulina, e mais insulina precisa ser produzida, causando hiper-insulinemia, com consequente aumento no nível de glicose exigido para que esta cosiga entrar nas células. Este efeito secundário provoca diabetes mellitus! No decorrer do tempo há deterioração morfológica e funcional do sistema cárdio-vascular.
Como as células de gordura (adipócitos) apresentam um número muito grande de receptores de testosterona, quando a testosterona ocupa este receptor, ela impede o adipócito de captar gordura, limitando o armazenamento de gordura.
Num efeito reverso, quando a testosterona diminui, mais gordura é acumulada. Mais interessante ainda, é que os adipócitos da gordura visceral transformam (por aromatização bioquímica) a testosterona em estradiol, não só agravando a diminuição da testosterona com a idade, mas dando forma feminina ao corpo do homem idoso que tem níveis rebaixados de Testosterona (homem que engordou em forma de Pêra – com nádegas e abdômen com severo acúmulo de gordura) (Schneider G et cols. Increased estrogen production in obese men. J Clin Endocrinol Metab 1979; 48:633–8). Assim, o nível de testosterona é inversamente relacionado com a obesidade visceral – barriga.
Em estudo com 32 homens com Diabetes mellitus tipo 2 (35 a 70 anos) recém-diagnosticados (Hbglic 6,5-9) e circunferência abdominal > 100 cm, metade dos homens foram orientados a diminuir em 25% a ingesta calórica e fazer exercícios 3 x/semana, enquanto que a outra metade recebeu além destas orientações, reposição de Testosterona. Nenhum deles tomou medicação anti-diabética ou insulina.
Os que receberam testosterona, tiveram diminuição da circunferência abdominal mais marcantemente (14,6 x 6,7 cm), que naqueles que não receberam.
O estudo sugere que células de gordura não são apenas órgãos de armazenamento, mas são células metabolicamente ativas, com produção endógena de leptinas, estrógenos, cortisol e testosterona. Quando há deficiência de testosterona, há também redução da lipólise, num círculo vicioso que impede que o homem perca peso – sobretudo na barriga.
Em outro estudo, com 36 homens não gordos, que receberam Testosterona, sem serem estimulados a fazerem exercícios físicos ou dieta, observou-se o mesmo resultado, com diminuição da gordura visceral (8%), enquanto o grupo que não recebeu o hormônio, teve aumento de 20% em 1 ano de acompanhamento (Allan CA, Strauss BI, Burger HG et cols. Testosterone therapy prevents gain in visceral adipose tissue and loss of skeletal muscle in nonobese aging men. J Clin Endocrinol Metabol 95(1): 139, 2008).
Diminuição dos Níveis de Testosterona e Risco de Aumento de Eventos Cardíacos
A observação de que os homens apresentam maior risco de infarto, associado à percepção de que atletas que abusaram da reposição androgênica apresentam problemas cardíacos, há muito vem reforçando a noção de que o aumento da testosterona está intimamente relacionado ao aumento do risco de infarto.
No entanto, novas observações afirmam-se na direção oposta, verificando-se que em verdade, os níveis mais baixos de testosterona aumentam o risco de ventos cardíacos (angina cardíaca, infartos e acidentes vasculares-cerebrais (AVC)).
Ainda que não existam estudos de longo duração sobre os efeitos da reposição da Testosterona na saúde coronariana, infere-se os benefícios desta reposição segundo os resultados observados nos níveis de colesterol, triglicérides e fatores inflamatórios, naqueles pacientes tratados com reposição androgênica.
Ainda que doses supra-fisiológicas de Testosterona podem promover diminuição de HDL em pacientes com diminuídos de Testosterona, este resultado é pouco expressivo quando comparado à diminuição no nível de LDL, notadamente mais deletéria para a homeostase cárdio-vascular (Tenover JS. Effects of testosterone supplementation in the ageing male. J Clin Endocrinol Metab 75: 1092, 1992).
Fertilidade e Níveis Sanguíneos de Testosterona
O testículo é composto de 2 tipos de células distintas em suas funções.
Enquanto as células de Sertolli produzem testosterona, as células de Leydig originam os espermatozóides.
A deficiência de testosterona, popularmente chamada de andropausa, pode decorrer da falência primária precoce dos testículos em produzir a quantidade adequada de hormônio masculino (testosterona), e não infreqüentemente; se acompanha também de infertilidade.
Não raro, homens inférteis se queixam mais de queda da libido do que homens férteis (28% x 11%), cansaço não justificado, alteração do humor e impotência sexual (8% x 0%) (Gruenwald DA & Matsumoto AM. Testosterone supplementation therapy for older men: potential benefits and risks. J Am Geriatr Soc 51: 101, 2003).
O estado hipogonádico – diminuição secundária induzida das gonadotropinas do eixo hipotálamo-hipofisário pela administração de testosterona; caracteriza-se pela atrofia dos testículos e diminuição da capacidade de produção de espermatozóides, resultante do feedback negativo sobre o eixo hipotálamo-hipofisário (Jarow JP & Lipshultz LI. Anabolic steroid-induced hypogonadotropic hypogonadism. Amer J Sports Med 18: 429, 1990).
Desta forma, a administração de esteróides induz à diminuição de FSH (hormônio estimulante da hipófise para a produção de testosterona) e LH (hormônio estimulante da hipófise para a produção de espermatozóides) resultando em diminuição do número e da qualidade dos espermatozóides, podendo chegar a azoospermia – não produção; com conseqüente infertilidade indesejada (Knuth UA et cols. Anabolic steroids and semen parameters in bodybuilders. Fertil Steril 52: 1041, 1989).
Homens jovens, que ainda não tiveram paternidade, podem inadvertidamente utilizarem de esteróides para aumentarem seu desempenho muscular, numa fase curta ou prolongada da vida. Estima-se que entre 3 e 12% dos jovens americanos utilizam esteróides para aumentar sua performace atlética de maneira inadvertida ou indevida, enquanto que 30% a 75% dos profissionais utilizam-na de maneira regular (Martikainen H et cols. Testicular responsiviness to human chorionic gonadotropin during transient hypogonatrodopic hypogonadism induced by androgenic/anabolic steroids in power athletes. J Steriod Biochem 25: 109,1986).
Acreditando evitarem o efeito “plateau” ou de tolerância – ver acima Ação da Testosterona – O Hormônio Mágico – estes jovens utilizam testosterona de maneira irregular, com altas doses por período de 4 a 6 semanas, interrompendo sua administração por outras 4 a 6 semanas.
Este grupo de pacientes representa um desafio, pois muitos deles descobrem serem hipotestosteronêmicos (nível de testosterona baixo) somente quando querem engravidar.
Diante do dilema de fazer a reposição de testosterona, reconhece-se que pode haver piora do estímulo indutor da produção de espermatozóides, agravando o problema da infertilidade.
Se o uso de esteróides foi, ou é irregular, a diminuição da quantidade e qualidade dos espermatozóides pode ser revertida – ainda que demore bastante; mas a possibilidade de se tratar de síndrome da célula de Sertolli ausente ou fibrose testicular induzida por esteróide, precisa ser revista através de biópsia do testículo.
Em muitos casos, infelizmente, diante de doses supra-fisiológicas exageradas de testosterona, o esgotamento testicular em atletas pode não ser reversível, comprometendo definitivamente a reversão natural da capacidade fértil do paciente.
Uso de Testosterona em Pacientes com Problemas Cardíacos
Cerca de 50% dos pacientes que têm infarto agudo do miocárdio morrem antes de terem atendimento médico apropriado. Entre sobreviventes ou naqueles com insuficiência cardíaca outros 30% morrerão no 1 ano (Ezekowitz JA. A new pathway? Failure, fragility and fracture. Eur Heart J 32: 9 -11, 2010). Como demonstrado acima, existe queda significativa dos níveis de testosterona com a idade, acarretando diminuição da massa e da força muscular, sobretudo nos membros inferiores, agravando independentemente os índices de óbitos da população com insuficiência cardíaca.
A reposição homornal nesta população de pacientes, em sido alvo de intensa pesquisa, pois aumentar os níveis de testosterona nestes pacientes causa aumento dos níveis de hemoglobina e hematócrito, diminui os níveis de glicemia e triglicérides e do colesterol ruim (LDL). O efeito dilatador coronariano já demonstrado para testosterona é um elemento a mais e desejável nestes pacientes (Webb CM, Mcneill JG. Hayward CS, de Zeigler D, Collins P. Effects of testosterone on coronary vasomotor regulation in men with coronary heart disease. Circulation 100: 1690 – 1696, 1999).
Em estudo com complementação de testosterona em pacientes com doença coronariana 35% dos pacientes demonstraram de um nível melhora da classe funcional (New York Heart Association Funtional Class), em comparação com apenas 9% dos que receberam placebo (Caminiti G, Volterrani M, Lellamo F, Marazzi G, Massaro R et cols. . Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol 54: 919– 927, 2009).
Não se sabe exatamente como esta melhora ocorre, e parece que este efeito está relacionado a alterações positivas do sistema circulatório periférico, muito mais que um efeito ionotrópico direto (aumento da contração cardíaca), pois não se verificou aumento da fração de ejeção cardíaca.
Aparentemente o aumento da massa muscular, ainda que pequeno; melhora a oxigenação dos tecidos, retardando o tempo para o metabolismo anaeróbico, que aliado ao seu efeito vasodilatador periférico e anti-inflamatório, melhora o metabolismo corporal globalmente (Toma M, McAlister FA, Coglianese EE et cols. Testosterone supplementation in heart failure. Circulation 5: 315 – 321, 2012). Novamente; a administração de Testosterona não alterou os níveis de PSA expressivamente (aumento de 0,10 ng/ml).